Melatonina e Covid-19

Resumo: Os resultados positivos da integração terapêutica da melatonina em pacientes com COVID-19 vêm surpreendendo. No conjunto, a melatonina é uma biomolécula multifuncional, pleiotrópica, que orquestra inúmeras funções fisiológicas com ações anti-inflamatórias, antioxidantes, antiapoptóticas, imunomodulatórias, cronobióticas e neuroprotetoras. Com essas propriedades multifacetadas e resultados positivos obtidos contra outros vírus letais, este artigo resume os prováveis benefícios da melatonina na prevenção/imunização e tratamento adjuvante da COVID-19.

Palavras-chave: melatonina; envelhecimento; antiviral; adjuvante; imunomodulação; anti-inflamação; antioxidante; neuroproteção; cronobiótico; sepse; vacina; suplementação; coronavírus; síndrome respiratória aguda grave (SARS); síndrome respiratória do Oriente Médio (MERS); SARS-CoV-2; COVID-19; influenza; vitamina D.

Abstract: The positive results of the therapeutic integration of melatonin in patients with COVID-19 have been surprising. Altogether, melatonin is a multifunctional, pleiotropic biomolecule, which orchestrates numerous physiological functions with anti-inflammatory, antioxidant, anti-apoptotic, immunomodulatory, chronobiotic, and neuroprotective actions. With these multifaceted properties and positive results obtained against other lethal viruses, this article summarizes the likely benefits of melatonin in the prevention/immunization and adjuvant treatment of COVID-19.

Keywords: melatonin; aging; antiviral; adjuvant; immunomodulation; anti-inflammation; antioxidant; neuroprotection; chronobiotic; sepsis; vaccine; supplementation; coronavirus; severe acute respiratory syndrome (SARS); Middle East respiratory syndrome (MERS); SARS-CoV-2; COVID-19; influenza; vitamin D.

Objetivo: O objetivo desta revisão é ajudar na atualização do conhecimento médico sobre o potencial do uso adjuvante da melatonina na COVID-19.

Introdução

Conhecida inicialmente como uma agente indutora do sono, a melatonina (N-acetil-5-metoxi-triptamina) é um hormônio pineal sintetizado e secretado principalmente durante a noite a partir de seu precursor essencial, o triptofano. Uma vez formada na glândula pineal, ela é rapidamente liberada no líquido cefalorraquidiano e no sangue, influenciando os ritmos circadianos, atuando como antioxidante, bem como protegendo a placenta, o feto e a mãe dos danos oxidativos.

Além da pineal, também é produzida em outros tecidos, incluindo células da medula óssea, linfócitos, timo, coração, músculo, baço, fígado, estômago, intestino, pulmão e células epiteliais, ou seja, quase todas as células do organismo. Recentemente, descobrimos que até as mitocôndrias produzem melatonina e regulam a sinalização do receptor acoplado à proteína G (GPCR) para bloquear a liberação do citocromo C.

No conjunto, a melatonina é uma biomolécula multifuncional, pleiotrópica, que orquestra inúmeras funções fisiológicas com ações anti-inflamatórias, antioxidantes, antiapoptóticas, imunomodulatórias, cronobióticas e neuroprotetoras. Muito importante para a longevidade, mais especificamente para adultos mais velhos e idosos cuja produção endógena de melatonina mostra significante declínio, evidências indiretas vêm demonstrando que esta molécula multifacetada atua de maneira a melhorar a resposta do sistema imune a infecções.

Neste atual momento histórico, com a pandemia de uma nova doença infecciosa em curso – a COVID-19 –, baseados, principalmente, nas mais recentes publicações científicas e registros de ensaios clínicos, trazemos uma revisão bibliográfica de seu potencial adjuvante antiviral, bem como sua ação benéfica na evolução clínica da COVID-19.

Melatonina e resposta imune a doenças infecciosas

Para as doenças virais, a chave parece ser reduzir os sintomas graves, ou seja, alterações teciduais e lesões orgânicas. Observa-se que os sintomas graves das doenças infecciosas estão além da citotoxicidade viral, e resultam da reação exagerada da resposta imune ao vírus que causa inflamação destrutiva. Os medicamentos com foco específico no vírus vêm nos mostrando ineficácia em pacientes em situação grave. Assim, busca-se uma estratégia terapêutica que module o sistema imune, isto é, atrase a ação viral e reduza a reação inflamatória excessiva que o vírus pode desencadear.

Pela sua característica mais evidenciada e conhecida, como reguladora do ritmo circadiano, já é claro o seu efeito positivo sobre o sistema imune. Um sono adequado reduz a suscetibilidade a doenças infecciosas e câncer. Uma das causas da senescência imunológica é a produção inadequada de hormônios que controlam a função imune, como a melatonina. Em roedores, o aumento dos níveis de melatonina pode reverter a senescência imunológica, efeito observado nas glândulas do timo, secretoras da célula T.

Estudos pré-clínicos investigaram o impacto da melatonina sobre vírus, bactérias e parasitas, mostrando que ela melhora a resposta imunológica à infecção causada por todos eles. Em um estudo surpreendente, os cientistas expuseram camundongos a doses subletais do vírus da encefalomielite equina venezuelana, que matou 100% dos animais infectados. Quando tratados com melatonina, ocorreu redução do desenvolvimento de paralisia, e a taxa de mortalidade foi reduzida para apenas 16%.

A autofagia desempenha um papel importante tanto nas respostas de defesa antiviral como na promoção das diferentes fases do ciclo de vida viral. O fato de a melatonina ser um regulador da autofagia devido às suas propriedades como potente antioxidante e supressor do excesso de estresse no retículo endoplasmático sugere um papel potencialmente benéfico para essa molécula no manejo de algumas infecções virais. Em modelos animais, a melatonina já mostrou ser efetiva contra os vírus Ebola, dengue, encefalomiocardite, encefalite equina venezuelana, doença hemorrágica de coelho e papiloma humano. Não há evidências de que a melatonina tenha ação direta antiviral, mas parece prejudicar a ação viral e reduz a gravidade da infecção.

Em modelos animais de sepse, a melatonina preveniu a falência de múltiplos órgãos e a falência circulatória. Foi observado que os efeitos benéficos da melatonina na sepse bacteriana se dão através da minimização da resposta imune inata para suprimir as atividades fagocíticas dos neutrófilos; no entanto, promovendo o desenvolvimento da armadilha extracelular de neutrófilos (NET) para controlar a disseminação bacteriana. Além disso, a regulação negativa da síntese de NO induzível, supostamente com particular importância de uma subforma direcionada mitocondrialmente, mt-iNOS, foi considerada uma vantagem decisiva do tratamento com melatonina no resgate de animais da sepse bacteriana. E, em estudos passados realizados em recém-nascidos humanos com sepse, o tratamento com melatonina reduziu a mortalidade.

Melatonina na COVID-19

Citocinas e quimiocinas desempenham papéis importantes na imunidade, demonstrando que uma resposta imune exagerada causa dano pulmonar e maior probabilidade de morte. Em pacientes com COVID-19 moderada, as concentrações de IL-10, IL-6 e TNFα estão aumentadas e, nos pacientes mais graves, estão muito altas. Essas citocinas são produzidas por macrófagos e estão envolvidas na tempestade de citocinas. A tempestade de citocinas leva à inflamação destrutiva e danos às células hospedeiras. Por sua vez, os componentes liberados das células danificadas, principalmente das mitocôndrias estressadas, incluem DNA mitocondrial, cardiolipina, citocromo C e também segmentos de DNA nuclear que são reconhecidos como padrões moleculares associados a danos por moléculas imunes intra e intercelulares, incluindo receptores toll-like 4, 7 e 9. Os GMP-AMP sintase cíclicos desencadeiam uma liberação de citocina pró-inflamatória em larga escala conhecida como “tempestade secundária”. Se este ciclo vicioso não for interrompido, ele resulta em apoptose, piroptose e necrose generalizadas, mesmo em células não infectadas.

A infecção por COVID-19 pode bloquear a via que sintetiza a melatonina, reduzindo seus níveis no momento em que ela é mais necessária. Se os pacientes não geram suficiente melatonina, seu estado de saúde fica comprometido.

Analisando algumas características da COVID-19 e os mecanismos de ação da melatonina, observa-se que:

• O SARS-CoV-2 causa danos relativamente pequenos a populações jovens e saudáveis, impondo um perigo com risco de vida para os idosos e adultos com inflamação crônica. As crianças e jovens não sofrem de COVID-19 tanto quanto os adultos e seus avós e possuem um nível de melatonina muito mais alto. Aqui estão os valores médios noturnos de melatonina para os grupos de idade: de 1 a 3 anos de idade, 260pg/ml; de 5 a 7, 160pg/ml; de 7 a 11, 100-110 pg/ml; de 11 a 15, 80-85 pg/ml; de 15 a 50, 50-55 pg/ml; de 50 a 70, 27,8 pg/ml; de 70 a 90, 15,3 pg/ml.
• Tem sido sugerida uma relação entre a melatonina e o envelhecimento/longevidade devido à diminuição da concentração de seus níveis noturnos em idosos – população de alto risco para a COVID, bem como infecções gerais. Entre outros, três mecanismos potenciais da melatonina estão envolvidos: molécula-chave nos ritmos circadianos regulares; a melatonina impede a peroxidação da cardiolipina e regula a síntese de proteínas mitocondriais; secretada por leucócitos, ela exerce uma poderosa função imunomoduladora. O seu impacto antioxidante limita a produção de radicais livres e a peroxidação lipídica, subsequentemente reduzindo o estresse oxidativo em células infectadas por vírus. Ao manter um equilíbrio nas reações redox, junto com os efeitos regulatórios das mitocôndrias e do retículo endoplasmático em células infectadas por vírus, promove a sobrevivência das células infectadas.
• A morte celular programada causada pelo coronavírus, que pode resultar em dano pulmonar significativo, também é inibida pela melatonina, que bloqueia a atividade dos inflamassomas que participam da fisiopatologia da doença. Assim, a fibrose e o processo inflamatório crônico, possíveis complicações perigosas pós-COVID-19, podem ser prevenidos ou melhorados pela melatonina.
• O vírus induz uma explosão de citocinas inflamatórias e espécies reativas de oxigênio (EROs), entre as quais: TNFα, IFNα/γ, IL-1β, IL-2, IL-6, IL-8, IL-17A, IL-23 e várias quimiocinas, como proteína quimioatrativa de monócitos-1 (MCP-1), proteína inflamatória de macrófago 1β (MIP-1β), RANTES, proteína 1 induzível por interferon (IP-1) e quimiocinas CXC induzidas por IFNγ. A melatonina regula positivamente a expressão de enzimas antioxidantes, como superóxido dismutase (SOD), catalase (CAT) e glutationa peroxidase (GPX) – todas da primeira linha de defesa. Além disso, prejudica as enzimas pró-oxidativas (p. ex., iNOS) com uma redução consequente da formação de peroxinitrito.
• A imunidade geral é prejudicada pela ansiedade e privação de sono. A melatonina ajuda no sono e reduz a ansiedade.
• No momento, as evidências acumuladas indicam a tendência aumentada de coagulação do sangue nos sintomas graves de COVID-19, e anticoagulantes são recomendados para reduzir a gravidade dos pacientes. A melatonina também exibe atividade anticoagulante e tem sido sugerida para tratar a infecção pelo vírus Ebola. Inclusive, seu uso nesta infecção foi confirmado em um estudo experimental em células endoteliais cultivadas e vasos modificados, que mostrou que a melatonina protege contra o vazamento de albumina induzido por partículas semelhantes ao vírus Ebola. Com base nas concentrações moleculares, a eficácia da melatonina pareceu ser 10 x superior ao de FX06, um medicamento específico para o Ebola.
• Estudos clínicos mostram o potencial da melatonina para a sepse.
• Junto com suas múltiplas propriedades, a melatonina também regula a dinâmica proteica anormal, disfunção mitocondrial e bioenergética alterada.
• A melatonina inibe a calmodulina, um componente intracelular essencial para aumentar a expressão e manter a enzima conversora de angiotensina 2 (ACE-2) na superfície celular.
• Estudos in silico sugerem que a melatonina inibe a principal protease do SARS-CoV-2, dificultando a atracação do vírus e, assim, sua entrada na célula. A Mpro é uma enzima-chave do coronavírus, que desempenha um papel crucial clivando poliproteínas virais durante a replicação e transcrição do vírus.
• Recentes achados apontam a conexão entre a melatonina (sintetizada e degradada no intestino), a microbiota intestinal e inflamação: eixo intestinal‐microbioma‐imune nas complicações digestivas associadas à infecção.
• Há algumas décadas, Maestroni et al. mostraram que, ao mesmo tempo que a melatonina pode aumentar a resposta de anticorpos IgG, também pode contrariar o efeito imunossupressor dos corticoides e/ou estresse agudo.

PAMPs: RNAs virais, como padrões moleculares associados a patógenos
DAMPs: Moléculas associadas ao dano tecidual
(Tan D-X; Hardeland R., 2020)

Melatonina mitocondrial e infecções virais

A associação da melatonina com as mitocôndrias é cada vez mais explorada para diversas situações desde que ela é um potente antioxidante mitocondrial. Os vírus demonstraram modular diretamente a estrutura e função mitocondrial e, assim, impactar as respostas imunes inatas das células hospedeiras. A astenia durante e após a infecção da COVID-19 é indicativo clínico da disfunção mitocondrial.

Não é improvável que a disfunção mitocondrial induzida por vírus possa reduzir a produção de melatonina pelas células hospedeiras. Esta seria uma estratégia adicional dos vírus para atacar a capacidade do organismo de sua síntese. Esta suposição está em conformidade com dados clínicos que mostraram redução dos níveis séricos e salivares de melatonina em pacientes infectados com HIV.

Este fenômeno também foi observado nos pacientes com febre hemorrágica com síndrome renal (FHSR) que ocorre após a infecção com hantavírus [(-)ssRNA]. Na fase aguda, os níveis plasmáticos de melatonina desses pacientes estavam significativamente mais baixos do que os dos controles normais. Além disso, os níveis de melatonina foram negativamente correlacionados com as contagens de leucócitos nos estágios agudos e de convalescença.

Melatonina e a vacinação antiCOVID

Para a efetividade na imunização antiCOVID, é necessário um sistema imune eficiente e/ou fornecer suporte a ele. Algumas intervenções mostraram-se efetivas, como medicamentos testados como impactantes na desaceleração dos processos básicos de envelhecimento que podem melhorar a resposta imunológica em adultos mais velhos. Uma dessas drogas, a rapamicina, demonstrou melhorar a resposta imunológica à vacinação contra influenza em adultos mais velhos. Moreno et al. (2018) também obtiveram aumento da potência da vacina de DNA contra tumores associados ao HPV com a coadministração de melatonina e um inibidor de indoleamina 2,3-dioxigenase-1. Outro exemplo, o medicamento metformina, para diabetes, está atualmente sendo investigado em ensaios clínicos para atenuar a COVID-19. Bramante et al. (2020) encontraram taxas mais baixas de morte em pacientes com obesidade, pré-diabetes e/ou diabetes hospitalizados quando sob o uso de metformina.

Muito importante: as respostas imunes eficazes dependem das células NK e CD4 +, bem como da produção de citocinas, que é potencializada pela melatonina e influenciada pela idade do paciente. Castrillón et al. (2000) relataram que a melatonina neutraliza a imunossupressão observada no envelhecimento, de maneira associada a um aumento nos linfócitos T CD4 +.

Pacientes com COVID-19 criticamente enfermos mostram um número reduzido de células T CD8 + circulantes, também possivelmente aumentadas através do fornecimento de melatonina. Rahimi et al. (2018) demonstraram que a melatonina exógena induziu forte citotoxicidade CD8 + específica para HPV16 E7 e respostas de IFN-γ e TNF-α capazes de reduzir o volume do tumor que expressa HPV-16 E7.

Em conclusão, a administração de melatonina pode aumentar a potência da resposta imune e a duração da imunidade induzida pela vacina. Faz-se a hipótese também de que, devido à sua característica antioxidante e efeito pleiotrópico sobre o sistema imune, possa prevenir efeitos adversos. Maestroni (2020) recomenda que, idealmente, o protocolo de administração oral deve usar uma dosagem capaz de induzir uma concentração plasmática sustentada do hormônio por pelo menos 7–8 horas durante a noite. A melatonina apresenta uma meia-vida sanguínea curta, portanto, as doses de liberação rápida precisam ser mais altas em comparação com as doses de liberação prolongada, que podem ser administradas de 2 a 3 mg por dia. O tempo de administração da melatonina no caso da vacina contra a SARS-Cov-2 pode variar de acordo com o tipo de vacina utilizada e o tempo de uso.

Melatonina + Vitamina D

Tanto a melatonina quanto a vitamina D são mediadoras essenciais do efeito da luz solar na saúde e ambas atuam sinergisticamente, compartilhando funções relacionadas com a defesa de mecanismos, como já investigado no câncer de mama, na modulação epigenética, na cardioproteção e esclerose múltipla.

Semelhante à melatonina, o pró-hormônio 25-OH-D também possui propriedades antioxidantes e anti-inflamatórias, e, em comparação com populações infanto-juvenis, menos suscetíveis à COVID-19, adultos com comorbidades (obesidade, diabetes, hipertensão, doenças coronária e renal, doença pulmonar, tabagismo) e idosos também apresentam valores reduzidos dele.

Giménez et al. (2020) relataram que o duo melatonina + vitamina D pode ser uma opção eficaz para pacientes com COVID-19. Essas moléculas modulam as mesmas vias de sinalização relacionadas aos efeitos anti-inflamatórios, imunomoduladores, antioxidantes, antifibróticos e também antiapoptóticos em muitos tecidos, com foco especial no nível pulmonar. Ambas apresentam muitos mecanismos subjacentes compartilhados, como a interação antagonista com o sistema renina-angiotensina (SRA). Apesar da carência de estudos que mostrem especificamente uma relação entre a melatonina e o SRA em nível pulmonar, as evidências existentes dessa relação em outros órgãos, como os rins, sugerem a possibilidade de comportamento semelhante no nível respiratório.

Além de antioxidante e anti-inflamatória, a evidência aponta que a deficiência da vitamina D está associada com o aumento do risco do desenvolvimento de infecção do trato respiratório e a mortalidade pelo COVID-19. Os seus mecanismos de ação antiviral incluem o aumento de morte viral, a redução da síntese de citocinas pró-inflamatórias e a proteção da integridade das junções estreitas, evitando assim a infiltração de células imunes nos pulmões.

Importante também considerar que, ao investigar a influência da suplementação de vitamina D sobre o status da melatonina em pacientes com esclerose múltipla, Golan et al. (2013) apontaram que, em altas doses, a 25-OH-D parece reduzir a produção endógena de melatonina. Achados apoiam a possibilidade de que 25-OH-D e a glândula pineal possam, de fato, influenciar uma à outra, como parte de uma rede “neuro-endocrina-imune”.

Melatonina e Neuroproteção

As propriedades intrínsecas da melatonina, incluindo alta permeabilidade celular, a capacidade de cruzar facilmente a barreira hematoencefálica, atividade antiapoptótica neuronal e as propriedades antioxidantes tornam-na excepcionalmente benéfica para fins terapêuticos em doenças neurológicas, incluindo o déficit neurológico do AVC e as lesões neurológicas da COVID-19.

O efeito da melatonina na encefalomielite autoimune experimental demonstrou melhorar a gravidade clínica e restringir a infiltração de células Th17 inflamatórias no SNC. Além disso, viu-se ocorrer um aumento de IL-10, uma citocina multifuncional com expressão de propriedades antivirais e citoprotetoras e, em contraste, a supressão de IFN-γ, IL-17, IL-6, CCL20 e a proliferação de linfócitos T no SNC.

Possivelmente, o neuro-hormônio melatonina é também secretado diretamente no ventrículo pelos pinealócitos, de onde atinge os tecidos cerebrais em condições fisiológicas, conforme evidenciado in vivo pela cintilografia e autorradiografia. A partir do fluido cerebrospinal, a melatonina pode se difundir mais facilmente no tecido neural, onde protege os neurônios e a glia de danos. Há a suspeita de que os próprios neurônios e glia produzem melatonina, o que explicaria seus altos níveis no fluido cerebrospinal em comparação com as concentrações sanguíneas.

Melatonina aplicada a pacientes com COVID-19

A primeira evidência da ação de um novo tratamento é a descrição de série de casos tratados. Recentemente foram publicados os primeiros experimentos clínicos com o uso da melatonina na COVID-19 com resultados promissores. Castillo et al. (2020), atendendo no Manila Doctors Hospital, Filipinas, relatam que acrescentaram melatonina no tratamento hospitalar em 10 pacientes com COVID-19 (7 deles confirmados por teste). Os pacientes tinham mais de 60 anos de idade, ou mais jovens, mas com estabelecida doença cardiovascular ou outras comorbidades, incluindo diabetes mellitus, hipertensão, doença pulmonar obstrutiva crônica, doença renal crônica, asma brônquica e obesidade. Três pacientes apresentavam ARDS moderadamente grave (pO2 / FiO2 <200 mm Hg). As doses utilizadas foram de 36 a 72 mg/dia, via oral, divididas em 4 doses. Como resultado geral, todos os pacientes que usaram melatonina sobreviveram, e nenhum necessitou de ventilação mecânica (VM); alta hospitalar de 7,3 a 8,6 dias após início da suplementação. Cabe observar que seis deles iniciaram com melatonina depois que o quadro clínico não mostrava melhora. Embora os grupos não sejam comparáveis, no grupo não suplementado com melatonina, 12 dos 34 (35,3%) pacientes positivados com COVID-19 admitidos no mesmo período morreram; 7/34 (20,6%) necessitaram de VM.

Em Nova Iorque, EUA, Ramlall et al. (2020) fizeram uma análise retrospectiva baseada na experiência clínica no Centro Médico Irving, da Universidade de Columbia, relacionada a medicamentos usados para tratar problemas respiratórios em pacientes infectados com COVID-19 que necessitaram de intubação endotraqueal. Após uma avaliação abrangente de 791 pacientes com diagnóstico de COVID-19 que necessitaram de intubação, a aplicação de melatonina apresentou o melhor desfecho clínico, incluindo sobrevida de pacientes intubados e naqueles que necessitaram de ventilação mecânica. Como este foi um estudo retrospectivo de análise de prontuário com uso de inteligência artificial que cruzava o uso de inúmeras medicações e evolução clínica, não foram especificadas as doses usadas de melatonina, mas apenas que seu uso se correlacionou com melhor prognóstico.

Farnoosh et al. (2020) realizaram um estudo duplo-cego randomizado para pacientes internados no Hospital Baqiyatallah em Teerã com COVID-19 de leve a moderada. Um grupo recebeu uma dose baixa de melatonina (3 mg, 3 vezes ao dia) além do tratamento padrão. O outro grupo recebeu somente o tratamento padrão. O grupo melatonina apresentou melhora significativa dos sintomas respiratórios, como tosse (4,2% vs. 25%; P = 0,045) e dispneia (0% vs. 15%; P = 0.049), e melhora na fadiga (8,3% vs. 30%; P = 0,020). Também houve redução do envolvimento pulmonar (4,2% vs. 25%; P = 0,045) e do tempo de internação (4,65 ± 3,37 vs. 8,15 ± 5,97; P = 0.021) neste grupo. Muito importante: a volta ao estado de saúde basal foi muito mais rápida no grupo melatonina do que no grupo não suplementado (15,09 ± 8.69 dias vs. 29,60 ± 21,12 dias; P = 0,004).

Brusco et al. (2020) executaram um estudo retrospectivo sobre o uso de 9 mg de melatonina, às 22h, em 37 pacientes internados na Unidade de Terapia Intensiva do Hospital Centro Gallego de Buenos Aires. Eles compararam os resultados com os obtidos em Nova Iorque de pacientes com quadros semelhantes, mas não tratados com melatonina, pareando os grupos. Os pacientes tratados com melatonina apresentaram menor estadia na UTI e menor mortalidade.

Até o fechamento desta revisão, há oito ensaios clínicos em diferentes fases de desenvolvimento com o uso de melatonina na COVID-19 registrados nos EUA (www.clinicaltrials.GOV).

Melatonina: qual dose usar para COVID-19?

Uma dosagem estabelecida de melatonina para o tratamento de COVID-19 ainda não existe. Seguindo o racional de estudos passados e experimentos até o momento relatados, pode-se inferir o uso de 2-3 mg como dose preventiva para uma população de baixo risco. Para adultos mais velhos e idosos, de 3 a 10 mg antes de dormir. Como observamos nos relatos de casos, já uma dose de 9 mg/dia (divididas em 3 tomadas) trouxe resultados em casos leves a moderados. Doses maiores de 36 a 72 mg ao dia, divididas em 4 tomadas, mostraram efeito em pacientes com pneumonia em UTI, onde foi observado menor tempo para melhora clínica, menos necessidade de ventilação mecânica, menor tempo de internação, menor mortalidade, e o único efeito adverso foi a sonolência.

A questão a ser investigada é se doses mais altas de melatonina trarão maior efeito e melhores resultados clínicos na COVID-19. Alguns autores têm proposto protocolos de doses mais altas e do uso da via endovenosa para pacientes graves internados na UTI. Por exemplo, ao revisar a farmacocinética, bem como os estudos em animais e os ensaios clínicos de melatonina nas infecções virais mortais e na sepse, Tan e Hardeland (2020) estimaram que uma dose de 8 mg/kg/dia de melatonina é adequada para pacientes com COVID-19, especialmente para os casos graves. Para um indivíduo de 75 kg, a dose diária seria de 600 mg (75 x 8 = 600). Estes autores calculam que, para se manter um nível sérico elevado de melatonina por mais tempo e mais estável, esta alta dose diária pode ser dividida em 5 subdoses, com a dose inicial dobrada em relação às outras subdoses: dose inicial de 200 mg para aumentar rapidamente o nível de melatonina sérica, enquanto a segunda dose de manutenção (100mg) seria administrada 4 horas mais tarde e, posteriormente, a cada 5 horas. Para pacientes com gravidade de leve a moderada, esta dose pode ser reduzida.

Mesmo sem uma dose ideal estabelecida para a COVID-19, a melatonina já começou a ser incluída nos protocolos oficiais de tratamento, como no I-MASK+, disponibilizados em maiores detalhes no site da FLCCC Alliance, organização fundada pelo Dr. Paul Marik e Dr. Pierre Kory:

Brussel et al. (2020) seguem a mesma linha para tratamento de COVID-19, indicando altas doses de melatonina. Para quadros leves a moderados, sem sintomas respiratórios, sugerem 50 mg, 2 vezes ao dia. Para quadros graves, com queda da saturação de oxigênio, indicam 200 mg, 2 vezes ao dia, por 7 dias.

Mesmo sem uma dose ideal estabelecida para a COVID-19, a melatonina já começou a ser incluída nos protocolos oficiais de tratamento, como no I-MASK+, disponibilizados em maiores detalhes no site da FLCCC Alliance, organização fundada pelo Dr. Paul Marik e Dr. Pierre Kory:

Melatonina: vias de aplicação

A melatonina como indutora de sono é principalmente administrada por via oral ou sublingual, mas, para o uso de altas doses, outras possibilidades de vias são a retal, intranasal e intravenosa. De fato, vê-se que a via oral depende muito da variabilidade ou do metabolismo de primeira passagem hepática, o que pode resultar em uma biodisponibilidade baixa ( 15%).

Weishaupt et al. (2006) desenvolveram um supositório para utilizar em um estudo de longo prazo (2 anos) em pacientes com ELA (300mg/dia), a fim de facilitar a administração em indivíduos com dificuldades típicas de deglutição. Ao seguir os níveis de melatonina no sangue, um aumento rápido e muito forte foi observado após a aplicação à noite, mas os níveis diurnos diminuíram de forma relativamente lenta e permaneceram consideravelmente elevados nos pontos de tempo diurnos de medição. Parece que este método de administração está associado a um certo efeito de liberação lenta, devido a uma dissolução mais lenta do supositório. Além disso, a administração retal é conhecida por reduzir, em outras drogas testadas, o metabolismo de primeira passagem em até dois terços. Portanto, a melatonina dada por esta via pode atingir uma boa biodisponibilidade.

A administração de melatonina via intranasal parece obter uma ótima biodisponibilidade (em ratos, 105%), ultrapassando a etapa hepática, uma ótima alternativa para pacientes inconscientes ou com distúrbios gastrointestinais. Um estudo de Fernandes et al. (2021), com o uso do índice gênico MEL-Index que estima a capacidade do pulmão de sintetizar melatonina, mostrou que o volume de melatonina pulmonar e do trato respiratório pode ser um fator protetor natural e explicar a diferença entre portadores assintomáticos quando expostos à mesma carga viral. Esta melatonina, além de melhorar a montagem de respostas imunes inatas contra material particulado do ar poluído e micro-organismos, potencializa a fagocitose. Com essa demonstração, os autores do estudo expandiram a perspectiva epidemiológica e farmacológica. Sugerem fortemente que indivíduos “saudáveis” positivos ao mRNA da SARS-CoV-2 devem ser tratados preventivamente com melatonina administrada por via nasal, evitando a evolução (e transmissão) de portadores pré-sintomáticos.

Uma composição farmacêutica para administração intranasal, consistindo em melatonina (na faixa de 50-1000 μg em uma única administração ou simultânea) que consiga elevar os seus níveis sanguíneos, pode ser extremamente benéfica para aumentar a resposta imunológica na COVID-19. Os niossomas (vesículas de bicamada de lipossomas à base de surfactante não iônico) de melatonina intranasal são bioequivalentes à injeção intravenosa de melatonina, fornecendo doses de nível terapêutico e podendo chegar ao cérebro e aos tecidos periféricos.

A forma intravenosa (IV) parece ser a menos conhecida devido a seus poucos estudos até o momento, mesmo que esta forma já tenha demonstrado não apresentar toxicidade. Andersen et al. (2016) mostraram que a meia-vida de eliminação após a administração IV (10 mg) de melatonina foi de 39 minutos, em comparação com a via oral de 54 minutos, no entanto, os níveis séricos alcançados foram bem altos. Acuña-Castroviejo et al. (2020) mostraram que a administração IV de 60 mg/d de uma formulação patenteada de melatonina melhorou os pacientes com sepse, reduziu sua mortalidade a zero e sua permanência no hospital em 40%. Neste momento, os mesmos autores estão com outro estudo clínico (fase 2) para comprovar a eficácia e segurança da sua administração IV em pacientes de UTI com COVID-19. Durante 7 dias, utilizarão 5 mg/Kg/dia de melatonina IV a cada 6 horas, com dose diária máxima de 500 mg/dia.

Balduini et al. (2019) testaram a infusão enteral em cinco recém-nascidos com encefalopatia hipóxico-isquêmica sob hipotermia, usando a dose de 0,5 mg/kg. A meia-vida e a depuração da melatonina foram prolongadas, e o volume de distribuição diminuiu em comparação com os adultos.

Dito isso, voltamos a salientar que não existe um esquema de dosagem definitivo para as vias de administração estabelecido para a COVID-19. Aconselhamos aos profissionais o acompanhamento dos resultados de estudos clínicos e ir tateando a dose conforme a resposta clínica e tolerabilidade do paciente. O que se percebe é que o limite da dose é muito maior do que geralmente prescrito como indutor do sono.

Melatonina: Segurança de uso

A melatonina foi notavelmente demonstrada em estudos em animais e clínicos como não tóxica e com alta segurança de uso. A maioria das células do corpo humano pode sintetizar melatonina. Além disso, os alimentos diários que consumimos contêm melatonina, como o arroz, trigo, pão, carne, peixe, ovos, vegetais, frutas, vinho e café.

Sua DL50 oral (dose Letal, 50% ou dose letal mediana) em micra foi determinada em torno de 1.250 mg/kg, ou simplesmente não pôde ser identificada ao aplicar quantidades extremamente altas. O estudo de toxicologia reprodutiva mostrou que animais que receberam uma alta dose de melatonina (200 mg/kg/dia) durante toda a gestação não mostraram quaisquer efeitos colaterais para as mães nem para seus filhotes, e os resultados até indicaram que os recém-nascidos do grupo suplementado com melatonina tiveram menor incidência de deformações do que os controles.

Os resultados dos testes em humanos são consistentes com os estudos em animais. Os dados indicam que grandes doses de melatonina não causam efeitos colaterais intoleráveis ou incontroláveis e que a margem de segurança da melatonina para humanos pode ser de até 3.750 mg/dia para um indivíduo de 75 kg.

Como sempre, as interações medicamentosas devem ser consideradas, pois podem limitar o uso de um medicamento na prática, principalmente com o uso de altas doses. Geralmente, todos os inibidores do CYP1A2, como fluvoxamina, cimetidina, ciprofloxacina e outras quinolonas, bem como, em menor grau, substratos concorrentes, como flutamida, mirtazapina, olanzapina e tacrina, podem, em princípio, atrasar o catabolismo da melatonina, o que não seria de todo um problema em condições de tratamento para COVID-19 grave. No entanto, os indutores do CYP1A2, como barbitúricos, primidona e rifampicina, podem levar a um aumento indesejado do catabolismo da melatonina.

Os efeitos colaterais comumente relatados da melatonina são dores de cabeça, tontura, náusea e sonolência em uma pequena parte dos pacientes. Exceto pela sonolência, que está relacionada às suas propriedades sedativas/indutoras do sono. No entanto, está-se no aguardo de estudos clínicos no seu uso de longo prazo em doses altas para compreendermos melhor outros possíveis efeitos colaterais ainda não descritos, ou evidência sobre o papel da melatonina no metabolismo da glicose.

As interações da melatonina e da cloroquina foram observadas em sistemas biológicos em células em cultura cotratada com cloroquina e melatonina. As primeiras bloqueavam parcialmente o fluxo de autofagia induzida por melatonina em um modelo de cicatrização de feridas. Já em estudo animal, a melatonina e a hidroxicloroquina produziram efeitos sinérgicos ao inibir o crescimento do tumor por meio da facilitação da autofagia, que é caso contrário, mediada por MT2.

Conclusão

A medicina ortomolecular, com sua profunda visão bioquímica, possui um conhecimento valoroso do uso de nutracêuticos e hormônios que podem atuar por si só e/ou de maneira adjuvante sobre os processos fisiológicos em qualquer área da saúde. Não seria diferente com as doenças infecciosas causadas pelo vírus RNA, seja a COVID-19, SARS, MERS, Ebola ou influenza, inclusive como suporte em momentos de vacinação.

Incorporar a melatonina como um tratamento adjuvante para doenças virais não se destina a substituir o uso de terapias convencionais como as drogas antivirais. Mas, positivamente, e ao contrário dessas drogas, a coadministração de melatonina, uma molécula biocompatível, não produz efeitos adversos e mostra apresentar uma ação de apoio valoroso aos outros tratamentos utilizados.

Ao tentar responder se a melatonina possui a capacidade de reduzir a severidade da COVID-19, por enquanto, chegamos à hipótese positiva, formada através da revisão da literatura. Experimentos clínicos estão em andamento, e até este momento os resultados dos que já foram realizados se mostraram promissores. E lembramos que o tratamento do HIV, inicialmente uma incógnita, ensinou à prática médica que um coquetel sinérgico de intervenções fornece mais benefícios do que uma intervenção isolada. Na formação de um vitorioso “coquetel antiCOVID”, a melatonina se mostra como uma forte candidata.

Finalmente, é positivo notar que a melatonina mostra um excelente perfil de segurança de uso e tolerabilidade, que permitiu, por exemplo, o uso da elevada dose de 300 mg/dia, durante 2 anos, para pacientes com ELA gravemente enfermos, sem efeitos colaterais negativos. Há muito tempo utilizada como indutora do sono, os dados mais recentes demonstram a possibilidade de ampliação do uso desta substância e que “megadoses” de melatonina podem significar num futuro próximo um novo tratamento para doenças inflamatórias potencialmente graves como a COVID-19.